Кадцила

1 флакон містить 100 мг (160 мг) порошку для відновлення 5 мл (8 мл) розчину концентрату трастузумабу емтанзину в концентрації 20 мг / мл для інфузій після відновлення.

Дія

Протипухлинний препарат. Трастузумаб емтанзин - це кон’югат антитіло-лікарський засіб, який містить трастузумаб, гуманізоване анти-HER2 IgG1 моноклональне антитіло, ковалентно зв’язане з DM1 (похідне майтанзину, інгібітор мікротрубочок) за допомогою стабільного тиоефірного зв’язку MCC (4- циклогексан-1-карбоксилат) . Емтанзин - це комплекс MCC-DM1. Кон'югація DM1 з трастузумабом викликає селективну дію цитотоксичних препаратів проти HER2, що надмірно експресує пухлинні клітини, таким чином збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію DM1 безпосередньо в клітинах пухлини. Після зв’язування з HER2 трастузумаб-емтанзин опосередковується рецепторами, інтерналізується з подальшою лізосомною деградацією, виділяючи DM1-містять катаболіти (головним чином лізин-MCC-DM1). Механізм дії трастузумабу емтанзину опосередкований активністю трастузумабу та DM1. Трастузумаб-емтанзин, як і трастузумаб, пов'язується з доменом IV позаклітинного домену (ECD) рецептора, а також з рецепторами Fcγ та доповнює C1q. Крім того, він інгібує активність домену ECD рецептора HER2, інгібує передачу сигналів про шлях фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3-K) та опосередковує клітинну цитотоксичність, залежну від антитіл (ADCC), у клітинах раку молочної залози людини, що надмірно експресують HER2. DM1 зв'язується з тубуліном. Інгібуючи полімеризацію тубуліну, як DM1, так і трастузумаб-емтанзин призводять до зупинки клітин у фазі G2 / M клітинного циклу, що в кінцевому підсумку призводить до загибелі клітин внаслідок апоптозу. Лінкер MCC зменшує системне вивільнення DM1 і збільшує його концентрацію в цільовій ділянці. Трастузумаб емтанзин декон'югується, а потім катаболізується шляхом протеолізу в клітинних лізосомах. DM1 метаболізується переважно CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5. T0,5 трастузумабу становить приблизно 4 дні. Після багаторазових внутрішньовенних інфузій з інтервалом у 3 тижні не накопичувалось трастузумабу емтанзину. Вік не впливав на фармакокінетику трастузумабу емтанзину.

Дозування

Внутрішньовенно. Препарат повинен призначати лікар і вводитись під наглядом медичних працівників, які мають досвід лікування онкологічних хворих. Пацієнти, які отримують трастузумаб емтанзин, повинні мати HER2-позитивний рак - показник імуногістохімії (IHC) 3+ або співвідношення ≥2 при гібридизації in situ (ISH). Тести повинні проводитись за допомогою діагностики in vitro (IVD) з маркуванням CE. Якщо тест IVD CE недоступний, тест слід проводити з іншим підтвердженим тестом. Щоб уникнути медичних помилок, важливо перевірити етикетку флакона, щоб переконатися, що препарат, що готується та вводиться, - Кадцила (трастузумаб емтанзин), а не Герцептин (трастузумаб). Рекомендована доза становить 3,6 мг / кг маси тіла. дається у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл). Пацієнтів слід лікувати до прогресування пухлини або досягнення неприйнятної токсичності. Початкову дозу слід вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. За місцем ін’єкції слід ретельно стежити через можливість підшкірного проникнення препарату під час введення. Якщо попередня інфузія добре переносилась, наступні дози можуть бути призначені у вигляді 30-хвилинної інфузії. Пацієнтів слід спостерігати під час інфузії та не менше 30 хвилин після цього. Швидкість інфузії слід уповільнювати або переривати, якщо у пацієнта з’являються симптоми, пов’язані з інфузією. Трастузумаб-емтанзин слід припинити у разі небезпечних для життя інфузійних реакцій. Ліки для алергічних / анафілактичних інфузійних реакцій, а також екстрене обладнання повинні бути доступні для негайного використання. Якщо запланована доза пропущена, її слід ввести якомога швидше; не чекайте наступного циклу. Схема дозування повинна бути скоригована, щоб підтримувати 3-тижневий інтервал дозування. Наступну дозу слід вводити відповідно до рекомендацій щодо дозування. Лікування симптоматичних побічних ефектів може включати періодичне припинення терапії, зменшення дози або припинення лікування. Графік зменшення дози (початкова доза 3,6 мг / кг): зменшення першої дози 3 мг / кг; друге зменшення дози 2,4 мг / кг маси тіла; якщо потрібно подальше зменшення дози, лікування слід припинити. Рекомендації щодо модифікації дози для підвищення рівня АСТ та АЛТ: 2 ступінь (> 2,5 до ≤5 х ЗМН) - коригування дози не потрібно; ступінь 3 (> 5 до ≤20 x ULN) - застосовуйте препарат, якщо AST / ALT знижується до рівня ≤ 2 (> 2,5 до 20 x ULN) - припиніть лікування. Правила модифікації дози при гіпербілірубінемії: ступінь 2 (> 1,5 до ≤3 x ULN) - застосовуйте препарат, коли рівень білірубіну знизився до рівня ≤1. (> ULN до 1,5 x ULN), коригування дози не потрібно; 3 ступінь (> 3 до ≤10 x ULN) - застосовуйте препарат, якщо концентрація білірубіну знижується до ≤ 1 ступеня (> ULN до 1,5 x ULN), потім зменшуйте дозу (див. Графік зменшення дози); 4 ступінь (> 10 x ULN) - Кінцеве лікування. Правила модифікації дози при тромбоцитопенії: ступінь 3 (концентрація тромбоцитів 25000 до 3) - застосовуйте препарат, коли концентрація тромбоцитів становить ≤1. (наприклад, ≥75000 / мм3); корекція дози не потрібна; 4 ступінь (концентрація тромбоцитів 3) - застосовуйте препарат, коли концентрація тромбоцитів досягає ≤1. (наприклад ≥75000 / мм3), потім зменшіть дозу (див. графік зменшення дози). Принципи модифікації дози у пацієнтів із шлуночковою дисфункцією: LVEF 45% - продовжувати терапію; LVEF від 40% до ≤45% при одночасному зменшенні фракції викиду на - не використовувати препарат; Переоцінка LVEF протягом 3 тижнів, припиніть терапію, якщо LVEF все ще ≥10 відсоткових пунктів від вихідного рівня; симптоматична ХСН - припинити лікування. Діти та підлітки: Безпека та ефективність у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені, оскільки дисемінований рак молочної залози (МБК) у цій популяції невідомий. Особливі групи пацієнтів. Терапію слід тимчасово перервати у пацієнтів, у яких розвивається периферична нейропатія 3 або 4 ступеня, поки вона не досягне ступеня ≤2; при повторному початку лікування може бути розглянуто питання зменшення дози, як зазначено у графіку зменшення дози. Для пацієнтів віком ≥ 65 років корекція дози не потрібна; даних для визначення безпеки та ефективності терапії у пацієнтів ≥75 років недостатньо. Коригування початкової дози не потрібне пацієнтам із легким або середнім ступенем ниркової недостатності; Потенційну необхідність коригування дози у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю неможливо визначити, тому ці пацієнти повинні ретельно контролюватися. Коригування початкової дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня не потрібно. Трастузумаб емтанзин не вивчався у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки; слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції печінки через відому гепатотоксичність, що спостерігається під час лікування. Спосіб дарування. Препарат слід розчиняти та розводити медичним персоналом та вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії. Його не можна вводити у вигляді болюсу або швидкої ін’єкції.

Показання

Монотерапія дорослих пацієнтів з HER2-позитивним, непрацездатним місцево розповсюдженим або метастатичним раком молочної залози, яким раніше проводили лікування трастузумабом та таксаном, у комбінації або окремо. Пацієнти, які раніше проходили лікування місцево запущеного або генералізованого захворювання або рецидиви протягом або протягом 6 місяців після завершення ад'ювантної терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або інших інгредієнтів препарату.

Запобіжні заходи

У клінічних випробуваннях з трастузумабом емтанзином повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легенів (ВЗЛ), включаючи пневмонію; деякі з них були пов’язані з гострою дихальною недостатністю або мали летальний результат. Припинення лікування препаратом рекомендується пацієнтам з діагнозом ІЛД або пневмонія. Пацієнти з задишкою у стані спокою, пов’язаною з ускладненнями запущеного раку та супутніми захворюваннями, можуть мати підвищений ризик розвитку легеневих ускладнень. Під час лікування препаратом спостерігалися гепатотоксичність та важкі розлади печінки та жовчовивідних шляхів, включаючи вузликову регенеративну гіпертрофію (NRH) печінки та летальні випадки через медикаментозне ураження печінки; супутні захворювання та / або супутні ліки, які, як відомо, мають гепатотоксичний потенціал, також можуть бути порушені. Функцію печінки слід контролювати перед початком лікування та перед наступним введенням препарату. Пацієнти з початковим підвищенням рівня АЛТ (наприклад, пов’язані з метастазами в печінку) схильні до розвитку печінкової недостатності та мають більш високий ризик печінкової токсичності 3-5 ступеня або підвищений лабораторний рівень печінки. Випадки NRH діагностували, беручи біопсію печінки. Розвиток NRH слід враховувати у всіх пацієнтів з клінічними ознаками портальної гіпертензії та / або цирозоподібною картиною, виявленою на КТ печінки, але з нормальним рівнем трансаміназ у сироватці крові та відсутністю інших ознак цирозу. Якщо діагностовано NRH, лікування препаратом слід припинити. Його не вивчали у пацієнтів із сироватковими трансаміназами> 2,5 x ULN (верхня межа норми) або із загальним білірубіном> 1,5 x ULN до початку лікування. У разі активності трансаміназ у сироватці крові> 3 х ULN та одночасно загальної концентрації білірубіну> 2 x ULN, лікування слід припинити. Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів із порушеннями функції печінки. Під час лікування підвищується ризик дисфункції лівого шлуночка. У пацієнтів, які отримували трастузумаб емтанзин, спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФЛШ) через 50 років), з початковим низьким значенням ЛШФ (25 кг / м2). Перед початком лікування та через регулярні проміжки часу (наприклад, кожні 3 місяці) слід проводити стандартні тести серцевої функції (ехокардіограма або багатоканальна радіоізотопна ангіографія). У більшості клінічних випробувань показник LVEF у пацієнтів становив ≥50%. Пацієнти із застійною серцевою недостатністю, важкими аритміями, що потребують лікування, інфарктом міокарда в анамнезі або нестабільною стенокардією протягом 6 місяців до рандомізації, або з задишкою у стані спокою через запущений рак, були виключені з дослідження. У разі розладів лівого шлуночка слід введення наступної дози відкласти або терапію припинити. Ефект терапії трастузумабом емтанзином у пацієнтів, які припиняють лікування трастузумабом через реакцію інфузії, не вивчався; терапія цим препаратом не рекомендується у цій групі пацієнтів. Терапію слід переривати у пацієнтів, у яких розвивається важка реакція, пов’язана з інфузією, до зникнення симптомів. Повторне розпочинання терапії слід розглядати на основі клінічного судження про тяжкість реакції. Лікування слід припинити у разі небезпечної для життя інфузійної реакції. Ефект лікування трастузумабом емтанзином у пацієнтів, які припинили прийом трастузумабу через гіперчутливість, не вивчався; Застосування трастузумабу емтанзину цим пацієнтам не рекомендується. Пацієнтів слід контролювати на предмет гіперчутливості / алергічних реакцій, симптоми яких можуть бути однаковими з реакціями, пов’язаними з інфузією; спостерігались важкі анафілактичні реакції. Якщо виникає гіперчутливість (із посиленням реакцій під час наступних інфузій), лікування трастузумабом емтанзином слід припинити.Через ризик геморагічних подій (включаючи кровотечі з ЦНС, органів дихання та шлунково-кишкового тракту) слід бути обережним та розглянути додатковий моніторинг при одночасному застосуванні з антикоагулянтами або антитромбоцитарними препаратами. Рекомендується контролювати кількість тромбоцитів перед введенням кожної дози трастузумабу емтанзину. Пацієнти з тромбоцитопенією (≤100000 / мм3) та пацієнти, які отримують антикоагулянтну терапію (наприклад, варфарин, гепарин, низькомолекулярні гепарини), повинні ретельно контролюватися під час лікування трастузумабом емтанзином. Трастузумаб емтанзин не вивчався у пацієнтів із кількістю тромбоцитів ≤100000 / мм3 до початку терапії. У разі погіршення тромбоцитопенії до ступеня 3 або вище (3) препарат не слід застосовувати, поки токсичність не зменшиться до ступеня 1 (≥75000 / мм3). У клінічних випробуваннях з трастузумабом емтанзином спостерігалася периферична нейропатія 1 ступеня, переважно сенсорна. Пацієнти з периферичною нейропатією ≥3 ступеня були виключені з участі у клінічних випробуваннях. Лікування пацієнтів з периферичною нейропатією 3 або 4 ступеня слід періодично переривати, поки ускладнення не зменшиться до ≤2 ступеня. Слід регулярно спостерігати за пацієнтами на наявність ознак нейротоксичності. Для поліпшення простежуваності біологічних препаратів торгова назва введеного препарату повинна бути чітко записана (або зазначена) у картотеці пацієнта. Безпека та ефективність препарату у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені, оскільки дисемінований рак молочної залози у цієї популяції не виявлений. Його не можна вводити у вигляді болюсу або швидкої ін’єкції.

Небажана активність

Дуже часто: інфекція сечовивідних шляхів, тромбоцитопенія, анемія, гіпокаліємія, безсоння, периферична нейропатія, головний біль, кровотечі, носові кровотечі, кашель, задишка, стоматит, діарея, блювота, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі , висип, м’язово-скелетний біль, артралгія, міалгія, втома, лихоманка, астенія, озноб, збільшення рівня трансаміназ. Поширені: нейтропенія, лейкопенія, гіперчутливість, запаморочення, дисгевзія, погіршення пам’яті, синдром сухого ока, кон’юнктивіт, порушення зору, посилена сльозотеча, дисфункція лівого шлуночка, гіпертонія, диспепсія, ясенні кровотечі, шкірний свербіж, облисіння, хвороба нігтів , долонно-підошовна еритродизестезія, кропив’янка, периферичні набряки, збільшення лужної фосфатази, реакції, пов’язані з інфузією (почервоніння шкіри, озноб, лихоманка, задишка, низький кров’яний тиск, хрипи, бронхоспазм, тахікардія). Нечасто: пневмонія (ІЛД), гепатотоксичність, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіпертрофія, портальна гіпертензія, екстравазація в місці ін’єкції (еритема, болючість, подразнення шкіри, біль або набряк). Крім того, спостерігалася гіпербілірубінемія. У клінічних випробуваннях підвищення рівня сироваткових трансаміназ (1-4 ступінь) відбувалося під час лікування трастузумабом емтанзином і, як правило, було тимчасовим. Підвищення рівня трансаміназ найчастіше було тимчасовим, досягаючи максимуму на 8-й день після дозування. Після цього токсичність знизилася до 1 ступеня або зникла до наступного циклу. Також спостерігався кумулятивний ефект (відсоток пацієнтів із підвищенням рівня АЛТ / АСТ 1-2 ступеня збільшувався з наступними циклами). У пацієнтів із підвищеним рівнем трансаміназ у більшості пацієнтів спостерігалося зниження токсичності 1 ступеня або відновлення протягом 30 днів після останньої дози трастузумабу емтанзину. Дисфункція лівого шлуночка була виявлена ​​у 2,2% пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях. У більшості випадків зниження рівня ФВ ЛШ 1 або 2 були безсимптомними. Токсичність 3 або 4 ступеня спостерігалась у 0,4% пацієнтів, як правило, під час початкових циклів лікування (1–2). Важкі (ступінь ≥3) геморагічні явища були зареєстровані у 2,2% усіх пацієнтів. Тромбоцитопенія спостерігалася у 24,9% пацієнтів у клінічних випробуваннях і була найпоширенішою побічною реакцією, що призвела до припинення терапії. У клінічних випробуваннях частота та тяжкість тромбоцитопенії були вищими у пацієнтів з Азії. Деякі пацієнти, у яких розвинулися ці ускладнення, також лікувались антикоагулянтами. Були смертельні епізоди кровотечі та важкі ускладнення кровотечі, включаючи кровотечі з ЦНС.

Вагітність і лактація

Не рекомендується застосовувати трастузумаб емтанзин вагітним жінкам. Перед вагітністю слід інформувати жінок про можливість заподіяння шкоди плоду. Однак пацієнтам, які завагітніли, слід негайно звернутися до лікаря. Якщо вагітну жінку лікують трастузумабом емтанзином, рекомендується ретельне спостереження з боку мультидисциплінарної групи. Трастузумаб може завдати шкоди плоду або загинути, якщо його вводити вагітній жінці. У дітей вагітних жінок, які отримували препарат, повідомлялося про випадки олігогідрамніон, деякі з яких призводили до летальної гіпоплазії легенів. DM1, цитотоксичний компонент трастузумабу емтанзину, може бути тератогенним та потенційно ембріотоксичним. Жінкам слід припинити грудне вигодовування перед початком лікування трастузумабом емтанзином. Пацієнтки можуть розпочати грудне вигодовування через 7 місяців після припинення лікування. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом та протягом 7 місяців після останньої дози трастузумабу емтанзину. Ефективні методи контрацепції також повинні застосовувати чоловіки або їхні жінки-партнери.

Коментарі

Пацієнти, які відчувають реакції, пов’язані з інфузією, не повинні керувати автотранспортом або працювати на машинах, поки ці симптоми не зникнуть. Інформація, підготовлена ​​на основі SPC від 13.07.2017 Поточний КЗПП доступний на веб-сайті www.roche.pl.

Взаємодія

Результати досліджень in vitro за результатами досліджень метаболізму в мікросомах печінки людини вказують на те, що DM1 метаболізується головним чином ферментом CYP3A4 та меншою мірою CYP3A5. Слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, атазанавіру, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину та вориконазолу), оскільки це може збільшити рівень DM1 та токсичність. Слід розглянути альтернативний склад, який не пригнічує або лише незначно інгібує CYP3A4. Якщо одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 не уникнути, і, де це можливо, розгляньте можливість відкладання прийому трастузумабу емтанзину до тих пір, поки інгібітори CYP3A4 не будуть виведені з кровообігу (приблизно період напіввиведення 3 інгібіторів). Однак, якщо одночасно застосовується сильний інгібітор CYP3A4, і лікування трастузумабом емтанзином не можна відкладати, у таких випадках слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо побічних ефектів.

Препарат містить речовину: трастузумаб емтанзин